Progetti

I tumori della regione testa-collo (HNC) costituiscono un gruppo eterogeneo di lesioni, le cui tipologie predominanti sono rappresentate dai carcinomi squamocellulari che originano nella cavità orale, in quella orofaringea, nelle cavità nasali, nei seni paranasali, faringe e laringe. Tali neoplasie vengono definite collettivamente carcinomi squamocellulari della regione testa-collo (HNSCC).

Un’ampia letteratura scientifica testimonia un’espressione deregolata dei retrovirus endogeni umani (HERV) in tumori di diversa origine, così come il loro potenziale ruolo nei meccanismi pro-oncogenici. In particolare, l’esposizione di cellule di melanoma umano a cambiamenti microambientali induce alterazioni morfologiche e molecolari, determinando un aumento dell’aggressività e staminalità, modifiche strettamente correlate ai livelli di espressione di HERV-K. Ulteriori dati illustrano che in linee cellulari di melanoma, tumore del fegato e del polmone, il trattamento in vitro con farmaci antiretrovirali influenza l’attività trascrizionale degli HERV, determinando la riduzione dell’espressione di CD133 e dei geni embrionali, dell’attività clonogenica, della crescita cellulare e stimola l’apoptosi. Tali evidenze candidano tali molecole quali interessanti target per lo sviluppo di terapia antitumorali mirate.

L’enzima citosolico monomerico nicotinamide N-metiltransferasi (NNMT), che catalizza la reazione di N-metilazione della nicotinamide, della piridina e di altri analoghi strutturali, svolgendo un ruolo fondamentale nella detossicazione da farmaci e composti xenobiotici, risultata essere overespresso in numerosi tumori solidi, fra i quali il carcinoma squamocellulare orale. L’upregolazione dell’enzima è stata inoltre descritta in una linea cellulare del carcinoma della vescica radioresistente. Numerosi studi, volti all’individuazione del ruolo dell’NNMT nel metabolismo della cellula tumorale, hanno evidenziato che l’enzima promuove la proliferazione cellulare, la migrazione e l’invasività.

Le suddette considerazioni costituiscono il razionale che ha posto le basi per lo sviluppo di questo progetto il cui scopo è quello di 1) ampliare le conoscenze in merito al ruolo svolto dagli HERV e dall’NNMT nell’etiopatogenesi dei tumori della regione testa-collo e di 2) valutare il loro ruolo come biomarcatori e nuovi potenziali target terapeutici. Analisi in vitro eseguite su linee cellulari derivate da HNSCC, parentali e radioresistenti, saranno condotte al fine di valutare il coinvolgimento degli HERV e dell’NNMT nel metabolismo delle cellule tumorali. Successive indagini a carattere retrospettivo, mediante analisi immunoistochimica, verranno effettuate su una vasta coorte di campioni tissutali provenienti da pazienti affetti da HNSCC, con lo scopo di valutare l’espressione degli HERV e dell’NNMT nei casi caratterizzati da radioresistenza, confrontandoli con quelli radiosensibili.

· Valutazione del ruolo svolto dai retrovirus endogeni umani e dall’enzima nicotinamide N-metiltrasferasi nei meccanismi di radioresistenza dei tumori della regione testa-collo.

· Valutazione del ruolo prognostico sia degli HERV che dell’NNTM nei tumori della regione testa-collo.

La caratterizzazione molecolare e fenotipica delle cellule di HNSCC radiosensibili e radioresistenti è uno degli scopi principali del progetto e permetterà di speculare il contributo degli HERV e dell’NNMT nei meccanismi di radioresistenza. Tali dati saranno fondamentali per valutare il ruolo di tali determinanti quali potenziali target molecolari per lo sviluppo di nuovi e più efficaci trattamenti antitumorali. Inoltre, la possibilità di analizzare l’espressione di tali biomarcatori su un’ampia coorte di campioni tissutali di HNSCC permetterà valutare l’ impiego di tali biomarcatori per il follow-up e la risposta terapeutica dei pazienti.